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要紧冲突！复旦郁金泰考验团队在Science上揭示首个α-突触核卵白的特异神经元膜受体，为调整提供新靶点。
撰文：景胜杰
帕金森病是仅次于的第二大神经退行性疾病，现在大家患病东谈主数已达700万，预测到2040年将增至1300万，其中我国约占大家患者的一半。该病以畅通顽固为主要弘扬，同期伴有默契功能着落、就寝顽固、自主神经功能止境等非畅通症状，严重影响患者生存质地[1]。
现在临床上的调整妙技，如左旋多巴等药物和脑深部刺激手术，天然不错在一定进度上改善症状，但均无法减速疾病进展。当天凌晨，复旦大学附庸华山病院郁金泰考验团队在Science（《科学》）杂志发表要紧照管恶果，这项历时五年的临床和基础照管初次发现了帕金森病全新调整靶点FAM171A2[2]，并基于该靶点发现或能减速病程的候选药物，有望从疾病早期对帕金森病进行会诊和侵略，衔尾现存的对症调整妙技，可竣事对帕金森病的“标本兼治”，造福百万帕金森病患者，被《科学》杂志审稿东谈主评价为“帕金森病边界圣杯性的照管责任”。
初次破解帕金森病核神思理，发现全新调整靶点
大批照管标明，病感性α-突触核卵白（α-syn）的聚合和传播是帕金森病发病的要津治安。在病理条目下，通常的α-syn单体发生短处折叠，酿成具有传播活性的纤维状聚合体。这些病感性α-syn纤维不仅平直导致神经元功能顽固和圆寂，还能像“种子”同样在神经元间传播，指引更多脑区出现α-syn病理编削[3]。然则，α-syn纤维是如安在神经元间传播的分子机制一直未能文书。
郁金泰考验团队通过对超百万东谈主群的全基因组关联分析，发现FAM171A2基因的五个变异位点（rs850738、rs708383、rs708384、rs71371993和rs35941271）与帕金森病风险显耀关联（OR=1.05-1.10，P<10-5）。免疫组化照管发现FAM171A2主要抒发于中脑神经元的细胞膜，且在帕金森病患者中抒发水平显耀升高。这意味着FAM171A2可能在帕金森病的发生发展中施展弥留作用。
在大限度脑脊液生物记号物照管（517例患者/169例对照）中，FAM171A2水平与α-syn病理呈显耀负关联（β=-0.38，P=1.39×10-15）。更弥留的是，通过荧光扩增检测（SAA）发现FAM171A2抒发水平与病感性α-syn种子酿成密切关联，这种关联性不受其他身分影响，指示FAM171A2可能平直参与α-syn病理流程。
图1：FAM171A2基因变异与帕金森病风险的关联性分析。A：基因组关联照管透露FAM171A2变异与帕金森病发病风险的关联。B：东谈主类脑组织中FAM171A2卵白的免疫组化图像。C：通过平均光密度测量对（B）中FAM171A2抒发的定量分析。D：懒散性PD患者（N=30）和年纪性别匹配的神经系统通常对照者（N=30）的脑脊液FAM171A2点思路图像。E：PD患者和对照组的FAM171A2含量密度分析。F：PPMI队伍中PD患者和对照组的脑脊液FAM171A2含量。G-I：散点图透露PD患者中FAM171A2与脑脊液总α-syn含量（G）、α-syn SAA检测阈值时刻（H）和α-syn SAA 50%最大荧光时刻（I）的关联性。
机制理会：FAM171A2介导α-syn纤维传播的分子基础
通过FAM171A2过抒发或敲除的动物实践，说明了FAM171A2是介导α-syn纤维传播的要津分子。在α-syn预成型纤维（PFFs）动物模子中，FAM171A2过抒发显耀促进了磷酸化α-syn的蕴蓄，磷酸化α-syn在多脑区的传播和多巴胺能神经元的丢失，而FAM171A2敲除则弘扬出显耀的神经保护作用。
图2：FAM171A2对α-syn病理酿成的调控作用。A：免疫染色图像，透露在不同组别小鼠中，α-syn PFFs处置3或6个月后黑质区域中p-α-syn（绿色）和TH（品红色）的抒发。B：对PFFs打针侧黑质中p-α-syn阳性面积与TH阳性面积比值的定量分析。C：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs处置3或6个月后，黑质区域TH免疫组化染色的代表性图像。D：各实践组小鼠右侧黑质TH阳性神经元的计数驱散。E：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs处置3或6个月后纹状体TH免疫组化染色的代表性图像。F：通过平均光密度测量对纹状体TH纤维密度的定量分析。G：不同组别PBS或α-syn PFFs处置6个月后畅通功能测试表现图。H：小鼠畅通弘扬的三维散点图。I：3D散点图中各组与PBS处置野生型组的距离的定量分析。
哄骗全内反射荧皎白微镜（TIRF）不雅察到约79%的α-syn PFFs内吞事件发生在FAM171A2阳性区域。真切照管标明，这一流程同期依赖于网格卵白和小窝卵白介导的内吞道路，使用特异性禁锢剂dynasore和MβCD均可显耀禁锢α-syn PFFs的采纳。
图3：FAM171A2介导α-syn内团结调控其病理传播。A：在不同实践组原代皮层神经元经PBS或α-syn PFFs处置后，不溶性α-syn、p-α-syn和β-actin的代表性免疫思路图像。B和C：对（A）中不溶性p-α-syn（B）和α-syn（C）含量的定量分析。D：在不同FAM171A2抒发水平的原代皮层神经元中，经α-syn PFFs处置14天后p-α-syn（品红色）的免疫荧光图像。E：对p-α-syn荧光强度的定量分析。F：代表性图像透露指令组别在与α-syn PFFs-488孵育3小时后的采纳情况。G：对（F）中内化α-syn PFFs数目的定量分析。H：不同组别原代皮层神经元在与α-syn PFFs或PBS孵育3小时后FAM171A2抒发和α-syn PFFs采纳量的卵白质思路。I和J：对（H）中FAM171A2抒发（I）和α-syn PFFs采纳量（J）的定量分析。L：（K）中红框所示的M2、CPu、BLA和SN区域p-α-syn病理的代表性图像。M和N：PFFs打针侧各脑区中p-α-syn阳性面积占对应切片总面积的百分比定量分析。
结构生物学分析揭示，FAM171A2通过其第一胞外结构域（aa 30-125）与α-syn C端特异性衔尾，衔尾亲和力（KD≈33nM）较单体高1000倍以上。核磁共振实践和分子模拟标明，这种高度聘任性主要基于静电互相作用，FAM171A2的带正电区域（Trp109-Ala118）与α-syn C端的带负电区域（Val118-Glu126）酿成结识的分子复合物。
图4：FAM171A2平直与α-syn纤维互相作用。A：在转染FAM171A2-dTomato的N2a细胞中透露α-syn PFFs（绿色）与FAM171A2（品红色）共定位的TIRF显微镜代表性图像。B：在过抒发FAM171A2-FLAG的N2a细胞中检测α-syn PFFs和FAM171A2互相作用的免疫共千里淀思路。C：使用东谈主类中脑组织检测α-syn和FAM171A2互相作用的免疫共千里淀实践。D：透露全长或截短FAM171A2-FLAG转染的HEK293细胞中α-syn PFFs衔尾量的代表性图像。E：α-syn PFFs或单体与FAM171A2第一结构域卵白衔尾弧线的逻辑函数拟合。F：15N符号的α-syn单独（蓝色）和在存在FAM171A2第一结构域卵白1:1（绿色）或1:2（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图重叠。G：在FAM171A2第一结构域卵白摩尔比1:2时α-syn的化学位移偏差。H：通过ELISA检测FAM171A2第一结构域卵白与不同α-syn步地的衔尾亲和力。I：α-syn100-140残基与FAM171A2第一结构域复合物的预测静电名义模子。
AI赋能，精确高效筛选未知靶点和分子药物
基于对FAM171A2-α-syn互相作用机制的真切连结，照管团队哄骗东谈主工智能援手的凭空筛选时候，从7000余种小分子库中发现了潜在禁锢剂bemcentinib。体外实考据实其可在微摩尔浓度水平下（IC50=19.1μM）有用禁锢FAM171A2与α-syn的衔尾。核磁共振滴定实践揭示了bemcentinib的作用位点，为后续药物优化提供了弥留依据。
图5：Bemcentinib阻断FAM171A2与α-syn纤维的互相作用并禁锢α-syn纤维采纳。A：MTiOpenScreen预测的化合物与FAM171A2和α-syn衔尾位点的衔尾能。B：Bemcentinib的化学结构。C：Bemcentinib禁锢FAM171A2第一结构域卵白与α-syn PFFs衔尾的禁锢活性弧线。D：20μM 15N符号的α-syn单独（蓝色）以及在存在bemcentinib卵白1:5（绿色）或1:10（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图重叠。E：在bemcentinib摩尔比1:5或1:10时α-syn的化学位移偏差。F：代表性免疫荧光图像透露FAM171A2过抒发或对照N2a细胞中α-syn PFFs的采纳情况。G：（F）中α-syn PFFs采纳量的定量分析。H：代表性图像透露经过7天vehicle或bemcentinib处置后，黑质中TH阳性神经元对α-syn PFFs-488的采纳情况。I：各实践组中黑质α-syn PFFs-488阳性的TH阳性神经元百分比的定量分析。J：各实践组中黑质α-syn PFFs-488在TH阳性神经元中的相对平均强度定量分析。
在动物实践中，bemcentinib通过侧脑室给药可显耀减少黑质区域α-syn PFFs的蕴蓄。天然bemcentinib自身可能因血脑障蔽通透性戒指而难以平直用于临床，但这一发现说明了靶向FAM171A2-α-syn互相作用这一调整战术的可行性。现在，照管团队已请求关联海外专利，正在开展包括小分子药物、抗体和基因调整在内的多种调整战术的临床前照管。
小结
值得护理的是，FAM171A2手脚新发现的神经元膜受体，其功能照管尚处于起步阶段。商酌到神经退行性疾病发病机制的共性，FAM171A2可能不仅与帕金森病关联，还可能参与路易体呆板、多系统萎缩等其他α-syn关联疾病的发病流程。这一发现不仅为帕金森病的早期侵略提供了全新战术，更为神经退行性疾病的机制照管和药物成立开发了新的方针。异日，基于FAM171A2的调整战术与现存的症状调整妙技相衔尾，有望竣事帕金森病从单纯症状逼迫到疾病进展侵略的要紧冲突。
参考文件：
[1].Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson's disease. Lancet. 2021;397(10291):2284-2303. doi:10.1016/S0140-6736(21)00218-X
[2].Wu KM, Xu QH, Liu YQ, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science. 2025;387(6736):892-900. doi:10.1126/science.adp3645
[3].Henderson MX, Cornblath EJ, Darwich A, et al. Spread of α-synuclein pathology through the brain connectome is modulated by selective vulnerability and predicted by network analysis. Nat Neurosci. 2019;22(8):1248-1257. doi:10.1038/s41593-019-0457-5
审核大家：复旦大学附庸华山病院博士后吴凯敏
牵扯裁剪：老芽菜
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